【HARMONi-A研究】刘安文教授：创新疗法造福脑转移人群，依沃西单抗改写EGFR-TKI耐药后治疗格局
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III期HARMONi-A研究的期中分析结果在2024年ASCO大会上重磅公布，并同步发表于《JAMA》。基于此研究的优异结果，依沃西单抗已于同年5月被国家药品监督管理局批准上市，联合化疗用于EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性nsq-NSCLC的治疗，正式惠及国内患者。本期特别邀请到南昌大学第二附属医院的刘安文教授，结合HARMONi-A研究的数据对依沃西单抗的潜在优势人群进行解读，以飨读者。
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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 本期特邀专家—刘安文 教授
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 南昌大学附属第二医院 肿瘤科科主任 主任医师
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?教授 医学博士? 博士生导师
江西省肿瘤临床转化重点实验室主任
江西省研究型医院学会肿瘤学分会主任委员
江西省医学会第五届肿瘤学分会委员会副主任委员
江西省抗癌协会放疗专业委员会副主任委员
江西省抗癌协会理事会副理事长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会第一届委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗放疗专业委员会副主任委员
华人肿瘤放射治疗协作组第一届放射免疫工作委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放射治疗专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
中国抗癌协会放疗专业委员会委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
江西省百千万人才工程人选
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【为中国患者带来重大福音，改写EGFR-TKI耐药后治疗格局】
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Q1：请结合HARMONi-A研究的数据，谈谈您如何看待依沃西单抗对EGFR-TKI耐药后晚期NSCLC治疗的意义？
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? HARMONi-A研究已经达到主要研究终点PFS，HR值为0.46，意味着依沃西单抗联合化疗显著降低了患者的疾病进展或死亡风险，突破了EGFR-TKI耐药的临床困境，为患者带来了新的标准治疗选择。在中国，非小细胞肺癌患者出现EGFR突变的比例尤其高，虽然EGFR-TKI有着良好的疗效，但最终不可避免会产生耐药，耐药后的治疗选择是临床的一大难点。
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? HARMONi-A研究取得如此优异的结果，无疑为肺癌患者，尤其是中国的患者带来了重大的福音。从长期疗效来看，其OS曲线在早期即出现分离，提示了明显的获益趋势。至数据成熟度达到52%时，试验组和对照组的中位OS分别为17.1个月 vs 14.5个月，依沃西单抗联合化疗可降低20%的死亡风险。期待后续随访中能够得到显著获益的结果。
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??总体而言，在疗效方面，HARMONi-A研究为EGFR-TKI经治的NSCLC患者带来了更长的PFS获益，且具有明显的OS获益趋势，是非常亮眼的结果。作为中国自主研发的创新方案，依沃西单抗联合化疗无疑将改写EGFR-TKI耐药后NSCLC的治疗格局。
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【关注三代EGFR-TKI耐药人群，依沃西单抗具有广阔应用前景】
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Q2：目前三代EGFR-TKI已成为EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的一线标准治疗选择，HARMONi-A研究入组的三代EGFR-TKI经治患者占比达86%，请您谈谈其对临床实践可能起到怎样的指导作用？
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??入组基线人群是HARMONi-A研究中非常值得关注的方面。既往针对EGFR-TKI耐药人群的研究中，入组的大多数患者是一代、二代EGFR-TKI治疗后人群，而随着靶向治疗的进一步发展，三代EGFR-TKI经治患者已经成为临床的主要患者类型，也对耐药后的治疗提出了新的挑战。
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??从HARMONi-A研究的亚组分析可以看到，对于既往用过第三代EGFR-TKI的患者，依沃西单抗可降低52%的疾病进展或死亡风险，HR值达到0.48，非常令人欣喜。并且，根据当前公布的数据，在既往接受过1种TKI治疗后进展患者中，PFS的HR值为0.47；在既往接受过≥2种TKI治疗后进展患者中，PFS的HR值为0.46。且无论三代EGFR-TKI是在一线使用或是作为一代/二代后的序贯治疗，依沃西单抗联合化疗都可为患者带来显著的PFS获益。
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因此，HARMONi-A研究可以说是与时俱进，在立足于临床困境的基础上达到了令人瞩目的优异结果，是在此领域中最有前景的联合治疗方案和策略。
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【脑转移患者需求迫切，依沃西单抗疗效惊艳】
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Q3：在存在脑转移的患者中，HARMONi-A方案可降低60%的疾病进展或死亡风险。结合此背景，请您谈谈依沃西单抗在脑转移人群中的临床价值？
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??在EGFR突变NSCLC患者中，脑转移乃至脑膜转移的发生率尤为显著，患者一旦发生脑转移，生存时间将显著缩短，生活质量亦会受较大影响。因此，针对脑转移人群，临床上存在着更为迫切的未满足需求。
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??在前期的Ⅱ期研究中，我们就很高兴地看到了依沃西单抗在脑转移患者中的潜力。今年的ELCC大会上公布了AK112-201和AK112-202研究在晚期初治脑转移NSCLC患者中的亚组分析数据，显示颅内mPFS长达19.3个月，并且在所有患者中皆未出现颅内出血的病例，疗效和安全性数据非常惊艳。
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??本次ASCO大会上，HARMONi-A研究也公布了脑转移患者的亚组分析。数据显示依沃西单抗联合化疗可降低60%的疾病进展或死亡风险，为脑转移患者带来了显著的PFS获益，非常值得临床医生期待和关注。
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??作为一种全球首创的新型的治疗选择，依沃西单抗为脑转移患者带来了十分亮眼的疗效，有望进一步提高患者的生活质量、延长患者的生存期。
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【安全性与疗效并重，“靶免全能”实现创新飞越】
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Q4：依沃西单抗作为全球首创的双特异性抗体新药，具有独特的作用机制。请结合其作用机制及HARMONi-A研究的安全性数据，谈谈您对“依沃西单抗联合化疗”方案的看法？
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??当前肿瘤治疗的目标不仅是“活得长”，更要“活得好”，因此安全性和疗效的平衡一直是临床医生和患者所关注的重点。免疫和抗血管生成联合治疗具有协同作用，因此在临床上也有广泛的探索和运用，但传统的四药方案带来了更高的安全性风险，也影响了患者的依从性。依沃西单抗作为一个新药，能够同时靶向PD-1和VEGF-A，实现“一药双靶”，无疑是一种结构上的创新。
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??并且，依沃西单抗还进行了Fc段的改造，最大程度消除了潜在的ADCC、ADCP和CDC效应，从而可能减少免疫相关的不良反应。这一点在临床研究中得到了证实：从HARMONi-A研究公布的安全性数据来看，依沃西单抗联合化疗导致的不良反应多为化疗相关，≥3级的irAEs及与VEGF相关AE在试验组和对照组间均无显著差异，且并未发生导致死亡的不良事件，导致停药的不良事件仅有9例。
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??可以看出，这一结构上的创新无疑带来了新的体内药动学的改变，依沃西单抗在安全性方面的提升为联合用药和后线的治疗提供了更广阔的空间，具有开创性的独特优势。作为我们国内自主研发、全球首创的一个新药，依沃西单抗体现了我国在药物创新方面的超越和引领，在国际舞台上大放异彩，具有值得探索的临床潜力。
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【结语】
??从HARMONi-A研究的成功，到依沃西单抗获批上市投入临床应用，不仅是一个科学探索的过程，更是承载着无数患者希望与期待的旅程。当临床治疗策略已朝着精准化和个体化方向发展，依沃西单抗在各线EGFR-TKI耐药后以及脑转移患者人群中的疗效和安全性优势，为亟待治疗的患者带来了新的希望与福祉。期待通过科研专家和临床医生的共同努力，真正将新药的价值转化为实际的临床效益；也期待未来看到更多的临床研究数据，为更多患者带来福音。
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程颖教授专访：依沃西单抗开启肺癌治疗新篇章，双抗药物创新突破，绘就广阔应用前景
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2024年7月，“第十八届CSCO长白肿瘤年会”在吉林省长春市隆重召开，邀请了150位肿瘤领域的顶尖及知名专家进行授课，吸引了全国各地超过1500名临床专家参会。在“奋楫篇”环节中，中山大学肿瘤防治中心的张力教授分享了《双特异性抗体在肺癌中的研究现状和挑战》专题，引发广泛讨论。我国自主研发的全球首个PD-1/VEGF双抗新药——依沃西单抗，及其首个注册性Ⅲ期临床研究——HARMONi-A研究的成果，亦成为了关注的焦点。基于此，本期荣幸采访了CSCO副理事长、吉林省癌症中心主任程颖教授，针对HARMONi-A研究的临床意义、双抗药物的特异性及应用前景等话题发表见解。现将访谈内容精粹如下，以飨读者。
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本期特邀专家—程颖 教授
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吉林省肿瘤医院 恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心 主任
吉林省癌症中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤（小细胞肺癌）专委会委员
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
2023年临床医学领域“全球高被引科学家”
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【非小细胞肺癌新突破：依沃西单抗改写EGFR-TKI耐药后治疗格局】
Q1：HARMONi-A研究在今年ASCO大会上宣布其达到主要研究终点，为EGFR-TKI耐药后NSCLC人群带来显著的生存获益。您作为本研究的参研专家，可否结合相关数据，谈谈HARMONi-A研究的临床意义？
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? ?肺癌的发病率和死亡率多年来一直位居我国首位，2022年我国肺癌新发病例约106万，死亡人数约73万，严重威胁我国居民健康生活水平。其中肺腺癌最为常见，约占所有肺癌的50%，且约半数的中国患者存在EGFR基因突变，研究显示三代EGFR-TKI的中位PFS均在20个月左右，耐药仍不可避免，耐药后临床治疗选择有限，亟需探索新的治疗策略改善EGFR-TKI耐药人群的生存状态。
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? ?近年来，新型抗肿瘤药物的研发为EGFR-TKI耐药人群带来希望。依沃西单抗是我国自主研发的全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，其首项注册III期临床研究HARMONi-A研究在今年ASCO公布数据，显示已达到主要研究终点，与标准化疗相比，依沃西单抗联合化疗显著提高了PFS（7.1m vs 4.8m，HR 0.46，p＜0.001），降低了54%的疾病进展或死亡风险，并且在几乎所有亚组都观察到有统计学意义的PFS获益。
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???同时，OS曲线也在早期即出现分离，数据成熟度52%时OS的HR值为0.8，有明显的获益趋势，研究结果非常令人鼓舞。HARMONi-A研究的突破性成果验证了依沃西单抗联合化疗在EGFR-TKI治疗失败后的NSCLC患者群体中的疗效，不仅展现了中国生物医药的创新实力，开创了EGFR-TKI耐药人群免疫治疗新纪元，也为此类患者群体点亮了希望之光。
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? ?2024年5月，依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞NSCLC被NMPA批准上市，改写了中国EGFR-TKI耐药NSCLC的治疗格局，为EGFR-TKI耐药的NSCLC患者带来了新的标准治疗方案，随着依沃西单抗的上市应用，将为更多肺癌患者带来希望与福祉。
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【独特创新设计减毒增效，依沃西单抗便捷高效】
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Q2：依沃西单抗是我国自主研发的全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，可同时靶向PD-1和VEGF两个靶点，请您结合相关机制，谈谈依沃西单抗的特异性？
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? ?依沃西单抗作为全球首创的PD-1/VEGF双抗新药，因其独特的药物结构和作用机制，比传统的免疫联合抗血管双药治疗具有潜在更优的疗效和更低的毒性。
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? ?依沃西单抗突破性在于独特的药物结构设计，其抗体两端不但能够同时靶向PD-1和VEGF，并且VEGF臂与PD-1臂还能互相促进对方与靶抗原的结合，实现疗效上的“双剑合璧”，起到1+1＞2的效果。除此之外，依沃西单抗还进行了Fc段的改造，在众多的氨基酸序列中找到了两个位点，将其中的亮氨酸（L）点突变为丙氨酸（A），从而消除了潜在的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）效应。这也是双特异性抗体在增加靶点的基础上减少不良反应风险所做的努力。
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? ?从“两药联用”到“一药双靶”，是跨越式的创新和进步。依沃西单抗在减少联用药物的基础上提高了疗效，降低了不良反应风险，契合了双特异性抗体设计的初衷，为我们带来了更为便捷、高效的治疗体验。
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【双重维度彰显安全优势，强化临床用药信心】
Q3：请基于HARMONi-A研究的相关数据，谈谈依沃西单抗联合化疗的安全性表现？
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? ?依沃西单抗展现出良好的安全性是其药物研发和临床应用重要的优势。依沃西单抗在结构上进行了改造，消除了Fc效应，以期提高安全性。这一特性在HARMONi-A研究的数据中得到了初步体现：依沃西单抗联合化疗整体安全可控，试验组常见TRAE的发生率与对照组相当，且多与化疗相关。
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? ?与化疗组相比，依沃西单抗联合化疗组VEGF靶点相关的AESI发生率未见明显升高，且严重AESI发生率与化疗组相似。依沃西单抗联合化疗组任何级别irAE发生率仅为24.2%，≥3级irAE仅6.2%，irAE的不良反应谱与既往PD-1抗体相似，无特殊irAE发生。试验过程中由于TRAE导致依沃西单抗暂停给药的比例仅有5.6%，并未发生导致死亡的不良事件。与免疫联合抗血管及化疗的四药研究的安全性数据相比，双抗联合化疗展现了更好的安全性和耐受性。
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? ?综上所述，依沃西单抗在免疫和抗血管生成的双重维度都具有良好的安全性表现，为患者带来生存获益的同时兼顾了患者的生活质量，进一步巩固了我们临床应用的信心。
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【中国创新引领双抗研发新篇章，肺癌领域展现广阔治疗前景】
Q4：双特异性抗体的问世是生物医药领域的一大突破，为肿瘤治疗带来了新的可能性，受到广泛关注。请谈谈您认为双抗在未来肺癌领域的治疗中有着怎样的探索和应用前景？
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? ?双特异性抗体的概念早在1960年就被提出，从理论萌芽至成果绽放，历经了岁月的漫长洗礼。由于技术限制双抗药物在前期发展较为缓慢，近年来随着双抗研发技术的成熟并快速发展，双抗已经成为抗肿瘤药物重要的研发方向。在肺癌领域，双特异性抗体改写了许多难治性肺癌患者的治疗格局。针对EGFR 20ins这类难治性突变类型，EGFR/MET双抗实现了不可靶向治疗的突破；对于复发SCLC这类难治性人群，DLL3/CD3双抗也为患者带来了崭新的希望。而今，全球首款PD-1/VEGF双特异性抗体新药来自中国，标志了我国在医药创新领域的重大突破，是令人倍感自豪的里程碑事件。
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? ?根据HARMONi-A研究的优异结果，依沃西单抗已经开创了EGFR-TKI耐药后NSCLC治疗的新时代。另外，依沃西单抗与帕博利珠单抗头对头的三期临床研究也初步披露了阳性结果，有望在PD-L1表达阳性NSCLC的一线治疗中取得更大的突破。依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗的III期临床研究也正在进行，其在局晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗中具有广阔的应用前景。此外，依沃西单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC显示了令人鼓舞的初步疗效，并计划在局限期SCLC开展III期研究，未来有望为SCLC患者带来更大的突破。
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? ?除了在肺癌领域内针对不同患者群体的深入探索外，凭借双特异性抗体独特的便捷性与安全性优势，依沃西单抗在联合用药方案的探索上也有着更为广阔的空间，如与抗体偶联药物的联合应用，以及双抗之间的强强联手，这些前沿布局为双抗的应用带来了更多值得期待的可能。我们期待随着研究的深入和数据的积累，依沃西单抗能够展现出更加亮眼的表现，为患者带来更多治疗选择和希望。
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? ?目前，国内外还有多项双抗类药物处于早期临床研发或临床研究验证阶段，多数药物距离上市可能还有较长的一段路要走，目前肺癌领域双抗的开发仍面临靶点选择、临床研究设计、副作用以及预测疗效标志物等诸多方面的问题，我们也期待着双特异性抗体技术的不断进步，为抗肿瘤治疗带来越来越广阔的前景。
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【结语】
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? ?双特异性抗体研发的突破性成就，是中国创新力量走向世界舞台的重要一步。依沃西单抗作为全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体新药，不仅在EGFR-TKI耐药后NSCLC的治疗中开创了新时代，更在多个难治性肺癌患者群体中展现出显著的治疗潜力。随着双抗技术的不断突破和临床研究的持续深入，我们满怀期待，相信更多创新性药物将为患者带来全新的治疗选择和希望，进一步拓宽抗肿瘤治疗的前景。
转载自：肿瘤资讯